Prostatakrebsfrüherkennung

Das bekannteste Wort für Früherkennung ist Vorsorge. In Fachkreisen benutzt man hingegen den Begriff Screening. Ich werde in diesem Text ebenfalls eher von Screening reden, da ich Vorsorge irreführend finde. Wer vorsorgt, kann unerwünschte Ereignisse verhindern. Aber genau das kann die Vorsorgeuntersuchung nicht. Sie kann nicht verhindern, dass Krebs entsteht, obwohl das viele glauben. Die Untersuchung ist eine Bestandsaufnahme mit den zur Verfügung stehenden Mitteln. Die Untersuchungsmethoden haben ihre Grenzen und so lässt sich nie mit völliger Sicherheit ausschließen, dass nicht doch etwas ganz Kleines gerade im Entstehen ist oder ob nicht in Zukunft etwas entstehen wird.

Wozu braucht man diese Untersuchung dann?

Sie dient dem Risikomanagement. Eine regelmäßige Bestandsaufnahme bietet die Chance, Krebs in einem frühen Stadium zu entdecken und zu heilen. Wie schön wäre es doch, könnte ich dieses Thema damit beschließen und sagen: lassen Sie Ihre Prostata abtasten und das Prostata Spezifische Antigen (PSA) im Blut untersuchen. Fertig.

Was ist PSA?

Beim Prostata Spezifischen Antigen (PSA) handelt es sich um ein auf natürlichem Wege in der Prostata gebildetes Eiweiß, das eine Rolle bei der Verflüssigung des Spermas spielt und damit wichtig für die Fortpflanzung ist. Ein kleiner Teil kann auch immer im Blut nachgewiesen werden. Bei Krebs oder anderen Auslösern kann dieser Wert ansteigen.

Wie oft im Leben ist es aber nicht so einfach
Es gilt Chancen, aber auch Risiken zu beachten. Ein im Anfangsstadium erkannter Prostatakrebs hat sehr gute Heilungschancen. Wenn Sie einen oder mehrere männliche Verwandte ersten Grades haben, sollten Sie sich ab dem 40. Lebensjahr untersuchen lassen. Wenn Sie unter vermehrtem Harndrang leiden, der Harnstrahl abgeschwächt ist, Sie nachts häufiger auf die Toilette müssen etc., sollten Sie das abklären lassen. Meist verbirgt sich hinter diesen Symptomen eine gutartige Erkrankung, in seltenen Fällen kann aber auch ein Prostatakrebs die Ursache sein.

Beim Screening geht es aber nicht um das frühe Erkennen einer Krebserkrankung, sondern um Früherkennung und das ist ein Unterschied. Früherkennung ist eine Reihenuntersuchung für Menschen, die keiner besonderen Risikogruppe angehören, die keine Symptome haben, sich gesund fühlen und vor allem im richtigen Alter für Früherkennungsuntersuchungen sind. Während frühes Erkennen vom Patienten oder dessen Arzt initiiert wird, geht Früherkennung für gewöhnlich von den Gesundheitsbehörden aus und umfasst die systematische Untersuchung einer definierten Population. Bereits 1968 hat die Weltgesundheits­organisation (WHO) Standards für die Einführung solcher Programme definiert, die bis heute in leicht abgeänderter Form gültig sind. Aus dem Widerstreit zwischen Früherkennung und frühem Erkennen speist sich die Diskussion um PSA und dessen Bezahlbarkeit durch die gesetzliche Krankenversicherung.

Folgende Kriterien müssen für ein Früh­erkennungs­programm (Screeningprogramm) erfüllt sein:

  1. Die Erkrankung muss ein bedeutendes Gesundheitsproblem darstellen.
  2. Es muss eine Behandlungsmöglichkeit der Erkrankung geben.
  3. Die Infrastruktur für Diagnose und Behandlung muss vorgehalten werden.
  4. Die Krankheit muss eine latente Phase (Frühphase) haben.
  5. Es muss einen geeigneten Test oder eine geeignete Untersuchungsmethode geben.
  6. Diese Untersuchungsmethode muss für die Untersuchten akzeptabel sein.
  7. Es muss ein angemessenes Verständnis des natürlichen Krankheitsverlaufs vorliegen.
  8. Es muss im Vorfeld Übereinstimmung darüber herrschen, wer behandelt wird.
  9. Die Kosten des Programms müssen in einem angemessenen Verhältnis zu den Gesamtausgaben des Gesundheitssystems stehen.
  10. Früherkennung ist kein einmaliges Ereignis, sondern ein kontinuierlicher Prozess.

„Den Weg müssen Sie als Patient allein gehen, ich als Ihr Arzt stehe Ihnen aber zur Seite und unterstütze Sie, den für Sie richtigen zu finden.“

Die WHO-Vorgaben im Detail

Die meisten Punkte kann man sofort abhaken. Prostatakrebs ist ein bedeutendes Gesundheitsproblem. Er ist der häufigste Krebs bei älteren Männern in der westlichen Welt und wenn Männer an Krebs sterben, dann am zweithäufigsten an Prostatakrebs. Die Behandlungsmöglichkeiten im frühen Stadium sind sehr gut mit hervorragenden Heilungschancen. In Deutschland verfügen wir über eines der besten Gesundheitssysteme der Welt, das Diagnose und Behandlung problemlos vorhält. Tastuntersuchung und PSA-Test sind nicht nur geeignete Untersuchungsmethoden, sondern für die Untersuchten auch akzeptabel, da wenig aufwändig.

Prostatakrebs hat eine latente Frühphase
Natürlich gibt es noch andere diagnostische Möglichkeiten. Dies alles muss jedoch im bezahlbaren Rahmen bleiben (Punkt 9). MRT und andere aufwändige Untersuchungen würden den finanziellen Rahmen sprengen. Schon ein flächendeckendes, kassenfinanziertes PSA-Screening könnte die Systeme jährlich leicht mit einer halben Milliarde Euro zusätzlich belasten. Wie gesagt jährlich, denn Früherkennung ist ein kontinuierlicher Prozess, bei dem man in regelmäßigen Zeitabständen testet.

Prostatakrebs hat eine latente Frühphase, insofern wäre ein WHO-Kriterium erfüllt. Hieraus ergeben sich aber besondere Probleme, worauf ich im Folgenden zu sprechen komme. Latente Frühphase oder Latenzphase bedeutet, dass man in diesem Stadium zwar einzelne Krebszellen nachweisen kann, diese jedoch in einer Art Winterschlaf verharren. Normalerweise verhalten sich Krebszellen nämlich so, dass sie sich ungebremst vermehren, Anschluss an Lymph- oder Blutgefäße suchen und Tochtergeschwülste, sogenannte Metastasen bilden. Beim Prostatakrebs spricht man dann von einer klinisch relevanten Erkrankung. In der Latenzphase ist das nicht so. Dass es eine Latenzphase gibt, wissen wir aus Autopsiestudien. Bei dieser Art von Untersuchung hat man bei Verstorbenen aller Altersgruppen und Todesursachen (außer Prostatakrebs) die Prostata untersucht.

So fand man bereits bei unter 30-jährigen in 5% der Fälle Krebszellen. Bei 80-jährigen und älter waren über die Hälfte der Männer betroffen.1 Was diese Veränderungen hervorruft, liegt bislang noch weitgehend im Dunkeln.

Vererbung spielt eine Rolle, das ist sicher und möglicherweise auch der Lebensstil. Westlicher Lebensstil, der unter anderem mit einem Übermaß an Fleischkonsum und tierischen Fetten einhergeht, gilt als Risikofaktor. Unklar ist, wann die Latenzphase beginnt, wann sie endet und wodurch sie beendet wird.

Bei den meisten endet sie in der 6.–7. Lebensdekade, bei anderen früher, bei anderen später, wieder bei anderen nie. Ist die Latenzphase beendet, bricht die Erkrankung aus. Auch ist Prostatakrebs nicht gleich Prostatakrebs. Allem Anschein nach handelt es sich um eine Krebsfamilie, deren Mitglieder ganz unterschiedliche Charaktere aufweisen. Da gibt es sowohl den Stillen, Zurückgezogenen, als auch den aggressiven Rabauken und alle möglichen Zwischentypen. Mit anderen Worten: wir haben den natürlichen Verlauf dieser Erkrankung eigentlich noch nicht richtig verstanden. Gar nicht so selten passiert nämlich nichts oder zumindest nicht viel, so dass etliche Männer nicht an ihrem Krebs, sondern mit ihrem Krebs sterben. Dies zeigt sich auch am Missverhältnis zwischen Diagnose und Sterblichkeit.

Das Lebenszeitrisiko liegt bei etwa 17%, die Diagnose Prostatakrebs zu erhalten. Das Lebenszeitrisiko, an Prostatakrebs zu versterben, beträgt hingegen 3%. Eine routinemäßige Überprüfung aller Männer mittels PSA-Test birgt somit die Gefahr der Überdiagnostik, denn idealerweise möchte man ja nur die 3% finden und nach Möglichkeit retten, die am Krebs versterben. Vierzehn Prozent erhalten eine Diagnose und oft auch eine Behandlung für nichts und wieder nichts. Sie sind nicht nur überdiagnostiziert, sondern auch noch überbehandelt. Je intensiver man nach Prostatakrebs sucht, desto mehr wird man latente Stadien ohne klinische Bedeutung finden und desto mehr wird man in Bereiche vordringen, die mit Überdiagnose und Überbehandlung einhergehen. Da man momentan noch nicht richtig einschätzen kann, welche zukünftige Gefahr für den Einzelnen besteht, herrscht auch keine Übereinstimmung darüber, wie bei einem solchen früherkannten Prostatakrebs weiter vorzugehen ist. Aber gerade dies wird ja in Punkt 8 der WHO-Kriterien gefordert. Um das herauszufinden, bedarf es klinischer Studien. In Deutschland wurde deshalb vor einigen Jahren die PREFERE-Studie gestartet und im vergangenen Jahr mangels freiwilliger Teilnehmer vorzeitig eingestellt. Sie widmete sich der bedeutenden Frage, was bei kleinen (Fachsprache: lokal begrenzten) Tumoren zu tun ist: Zuwarten? Prostata entfernen? Bestrahlung von außen? Bestrahlung von innen? Momentan weiß niemand, was langfristig das Beste ist. Diese randomisiert angelegte Untersuchung sollte Licht ins Dunkel bringen; nun wird daraus nichts. Zumindest, was die deutsche Forschung anbelangt.

Prostatakrebs ist ein Gesundheitsrisiko
Überdiagnose und Überbehandlung sind wichtige Punkte. Daraus abzuleiten, Prostatakrebs sei ungefährlich, wäre falsch. Allein im Jahr 2012 starben in Europa rund 92.300 Männer an dieser Erkrankung.2 Von 100.000 Männern erkranken in West-Europa jährlich gut 200. Bei gut 330.000 Einwohnern im Landkreis Göttingen mit ca. 160.000 Männern und davon 40% im Alter für Prostatakrebs wären das hochgerechnet 130 neue Diagnosen jedes Jahr.

Was bringt Screening?

Wie anfangs gesagt: PSA-basiertes Screening kann das Auftreten der Erkrankung nicht verhindern. Es zielt darauf ab, die Sterblichkeit zu verringern. Ob Früherkennung wirklich etwas bringt, ist gar nicht so einfach nachzuweisen. Nachweisen muss man es aber, sonst macht das Unterfangen keinen Sinn und wäre zudem auch noch ein wirtschaftliches Fiasko. Man braucht also großangelegte, multinationale Studien. Außerdem braucht man viel Zeit. Prostatakrebs wächst in der Regel so langsam, dass Jahre bis Jahrzehnte vergehen, bis die Studiendaten so „reif“ sind, dass sie zuverlässige Interpretationen zulassen. Darüber hinaus erschweren technische und systematische Probleme die Deutung der Ergebnisse.Ein wiederkehrendes Thema ist die Protokollverletzung durch Wildwuchs. Screeningstudien laufen grob so ab, dass man zwei Gruppen bildet: die eine erhält regelmäßig eine PSA-Untersuchung, die andere nicht. Wer nicht getestet wird, darf sich für die Dauer der Studie auch nicht testen lassen, das würde ja den Sinn des Ganzen unterminieren.

Leider halten sich die Leute aber nicht an diese Abmachung. Bei der amerikanischen PLCO-Studie haben sich ganze 52% der Kontrollgruppe testen lassen, während es in der Screening-Gruppe nicht die erwarteten hundert, sondern nur 85% waren!3 Die Ergebnisse der Studie sind dadurch nur sehr eingeschränkt verwertbar. Die Medien berichteten, die PLCO-Studie habe gezeigt, dass der PSA-Test nichts bringt. Diesen Schluss kann man jedoch aufgrund der hohen Datenverunreinigung nicht ziehen. Ganz im Gegenteil zeichnet eine mathematische Neuberechnung beider Studien ein anderes Bild. Berücksichtigt man nur die Probanden, die nach den Regeln gespielt und sich nicht unerlaubterweise haben testen lassen, verschwindet der Unterschied zwischen PLCO und ERSPC. Bei beiden reduzierte sich das Risiko, am Prostatakarzinom zu versterben um etwa 25 bis 30%.5

Nichtsdestotrotz muss man zur Kenntnis nehmen, dass ein fortlaufend aktualisierter Datenvergleich durch die renommierte Cochrane Collaboration bislang keinen Überlebensvorteil für die gescreente Population in allen vier großen internationalen Studien ergeben hat. Wohlgemerkt: wir reden über Früherkennung, nicht über frühes Erkennen!

Bias
Systematische Fehler sind ein weiterer Unsicherheitsfaktor und erschweren die Interpretation von Studien. Sie tragen dazu bei, dass man einen Nutzen durch PSA-Screening zu erkennen meint, der möglicherweise gar nicht da ist. In der Fachwelt redet man von lead time bias und length time bias, zu Deutsch: Vorlaufzeit-Verfälschung und Bezugszeit-Verfälschung. Was ist das? Lassen Sie uns für einen Moment annehmen, es gäbe kein PSA. Prostatakrebs würde diagnostiziert wie vor 1991, bevor man PSA kannte. Die Männer kämen irgendwann mit Problemen zum Arzt und man würde den Krebs tasten. Wie oben dargelegt, wissen wir, dass Prostatakrebs sich entwickelt, lange, bevor die Krankheit ausbricht. Lassen Sie uns das Gedankenspiel fortsetzen (die Zahlen haben nichts mit der Realität zu tun, ich habe sie mir ausgedacht). Es gibt kein PSA, ein 56-jähriger Mann kommt mit Symptomen zum Arzt, der diagnostiziert ein Prostatakarzinom und der Mann stirbt mit 60 Jahren. Jetzt das Ganze noch einmal, aber mit PSA. Es gibt also PSA und derselbe Mann geht im Alter von 52 Jahren ohne Symptome zur Früherkennung. Der Arzt macht einen PSA-Test, der zu einer Prostatakrebs-Diagnose führt. Der Mann hat Pech und stirbt trotzdem an Prostatakrebs – acht Jahre später. Jetzt könnte man hingehen und sagen: durch den PSA-Test hat der Mann vier Jahre länger gelebt. Und das ist falsch! Durch den PSA-Test wurde der Krebs vier Jahre früher entdeckt. Gelebt hat der Mann exakt gleich lang.

Bei der Bezugszeit-Verfälschung oder length time bias entsteht ein scheinbarer Screening-Vorteil durch die Selektion langsam wachsender Tumore. Aggressiver, schnell wachsender Krebs hält sich nicht an Spielregeln. Er wird seltener durch Screening entdeckt, weil man ihn aufgrund seiner Dynamik schlechter abpassen kann. Heute noch nicht nachweisbar, morgen schon der Früherkennung entwachsen – oder gar nicht entdeckt, weil kaum PSA-Produktion wären die Möglichkeiten. Glücklicherweise sind solche Verläufe eher selten. Aber eigentlich möchte man mit Früherkennung genau diese Krebse herausfischen, denn sie sind von der gefährlichen Sorte. Stattdessen findet man vermehrt langsam wachsende, weniger gefährliche Tumore, wodurch der systematische Fehler der Bezugszeit-Verfälschung entsteht. Rein rechnerisch verlängert sich im Schnitt nämlich der Krankheitsverlauf, was man irrtümlicherweise dem Screening zuschreiben könnte.

Was sagen die Leitlinien im Jahr 2017?

Jedes Jahr im Frühjahr aktualisiert die European Association of Urology ihre Behandlungsleitlinien anhand der aktuellen Studienlandschaft. Aktuell empfehlen sie, gut informierten Männern einen PSA-Test sowie eine Tastuntersuchung der Prostata anzubieten. Das Ziel ist das frühzeitige Erkennen eines klinisch relevanten Prostatakarzinoms (bitte rufen Sie sich an dieser Stelle noch einmal ins Gedächtnis, dass Früh­erkennung/Screening nach WHO-Kriterien und frühes Erkennen unterschiedliche Dinge sind). Das Alter und die mutmaßliche Lebenserwartung sollen hierbei ins Kalkül gezogen werden. Männer mit einer Restlebenserwartung von weniger als 15 Jahren profitieren nach dem derzeitigen Stand des Wissens nicht von dieser Maßnahme. Risikogruppen soll ein PSA-Test angeboten werden nach entsprechender Information über Chancen und Risiken.

Risikogruppen sind: Männer über 50, bzw. Männer über 45, mit Prostatakrebs in der Familie.

Auch Afro-Amerikaner über 45 haben ein höheres Risiko, zu erkranken. Wurde bereits ein PSA-Wert bestimmt, muss auf folgende Gruppen ein besonderes Augenmerk gerichtet werden: Männer über 40 mit einem PSA-Wert von über 1 ng/ml und Männer über 60 mit einem PSA-Wert von über 2 ng/ml.4

1 Bell KJ, Del Mar C, Wright G, et al. Prevalence of incidental prostate cancer: A systematic review of autopsy studies. Int J Cancer 2015; 137(7): 1749-57.

2 Cancer Research UK, (Stand: 01.03.2016).

3 Andriole GL, Grub III RL, Buys SS, et al. Mortality Results from a Randomized Prostate-Cancer Screening Trial. NEJM 2009; 360: 1310-9.

4 Mottet N, Bellmunt J, Briers E, et al. EAU-ESTRO-ESUR-SIOG Guidelines on Prostate Cancer 2017  (Stand: 03.05.2017).

5 Tsodikov A, Gulati R, Heijnsdijk EHM, et al. Reconciling the effects of screening on prostate cancer mortality in the ERSPC and PLCO trials. Ann Intern Med 2017; 167: 449-455.

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